La proteina HuR, codificata dal gene ELAVL1, è una proteina legante l’RNA (RBP) che svolge un ruolo cruciale nella regolazione post-trascrizionale dell’espressione genica. È coinvolta in diversi processi cellulari, tra cui la stabilità, il trasporto, la localizzazione e la traduzione dell’mRNA.
Ruolo della proteina HuR:
- Legame all’mRNA: HuR si lega prevalentemente agli elementi ricchi di AU (ARE) nelle regioni 3′ non tradotte (3’UTR) degli mRNA bersaglio. Questi ARE si trovano comunemente negli mRNA che codificano per proteine coinvolte nell’infiammazione, nella crescita cellulare e nella risposta allo stress, come le citochine, i fattori di crescita e gli oncogeni.
- Stabilizzazione dell’mRNA: Il legame di HuR agli mRNA bersaglio generalmente ne aumenta la stabilità, prevenendone la degradazione da parte delle esonucleasi. Questo porta ad un accumulo dell’mRNA bersaglio e conseguentemente ad un aumento della produzione della proteina corrispondente.
- Regolazione della traduzione: HuR può anche influenzare la traduzione degli mRNA bersaglio. In alcuni casi, può promuovere la traduzione reclutando i ribosomi e la macchina di traduzione. In altri casi, può inibire la traduzione, a seconda del contesto cellulare e dell’mRNA specifico.
- Trasporto nucleare-citoplasmatico: HuR è principalmente localizzata nel nucleo, ma può spostarsi nel citoplasma in risposta a vari stimoli, come lo stress cellulare. Nel citoplasma, può legarsi ulteriormente agli mRNA bersaglio e influenzarne la stabilità e la traduzione.
- Coinvolgimento in patologie: A causa del suo ruolo nella regolazione dell’espressione genica, la deregolazione di HuR è stata implicata in diverse patologie, tra cui:
- Cancro: HuR è spesso sovraespressa in vari tipi di cancro, dove promuove la crescita, la proliferazione, l’angiogenesi e la metastasi del tumore stabilizzando gli mRNA oncogeni.
- Malattie infiammatorie: HuR contribuisce all’infiammazione stabilizzando gli mRNA che codificano per mediatori infiammatori, come le citochine e le chemochine.
- Malattie cardiovascolari: HuR può contribuire a condizioni come l’aterosclerosi e la rimodellamento cardiaco.
Importanza di generare aptameri a RNA che inibiscano la funzione di HuR:
Dato il coinvolgimento di HuR in diverse patologie, in particolare il cancro e le malattie infiammatorie, l’inibizione della sua funzione rappresenta una promettente strategia terapeutica. Gli aptameri a RNA offrono un approccio mirato per raggiungere questo obiettivo.
- Cosa sono gli aptameri a RNA? Gli aptameri a RNA sono sequenze di RNA a singolo filamento, corte (circa 20-80 nucleotidi), che possono piegarsi in strutture tridimensionali uniche. Queste strutture consentono loro di legarsi a molecole bersaglio specifiche, come le proteine, con elevata affinità e specificità, simili agli anticorpi.
- Come possono inibire HuR? Gli aptameri a RNA possono essere progettati per legarsi a HuR in diversi modi:
- Blocco del sito di legame all’RNA: Gli aptameri possono legarsi al dominio di legame all’RNA di HuR, impedendole di interagire con i suoi mRNA bersaglio.
- Induzione di cambiamenti conformazionali: Il legame dell’aptamero a HuR può indurre un cambiamento conformazionale nella proteina, alterandone la funzione e rendendola incapace di legarsi all’mRNA o di interagire con altre proteine regolatorie.
- Targeting per la degradazione: L’aptamero potrebbe essere coniugato a molecole che indirizzano HuR alla degradazione da parte dei meccanismi cellulari.
In conclusione, HuR è un regolatore chiave dell’espressione genica con un ruolo cruciale in diverse patologie. Lo sviluppo di aptameri a RNA che inibiscono la funzione di HuR rappresenta una strategia terapeutica promettente, in particolare per il cancro e le malattie infiammatorie. La capacità degli aptameri di legarsi specificamente a HuR e modularne l’attività offre un approccio mirato per interferire con i processi patologici.
